KRAS*是一个值得高度关注的领域。G12C已经打破了靶点难以成药的历史，而G12D的连续深入更是为这个领域添了一把火。

现在，针对KRAS的*战争——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推进。

年头，Revolution公司满怀信心，设计在下半年直接从1期临床试验跳到3期，启动分子胶RMC-6236的3期临床试验。

这在外界看来，难免有些激进。然而，7月15日，Revolution宣布的RMC-6236作为胰腺癌二线疗法的最新数据，似乎支持了其激进的打法：

凭证最新的数据，RMC-6236单药治疗二线胰腺癌，PFS可能是现有尺度疗法的4倍左右。

与此同时，海内药企也在迎头遇上。7月初，加科思的JAB-23E73获批进入临床试验，成为全球进度*的泛KRAS抑制剂之一。

一场围绕泛KRAS抑制剂战斗军号吹响了。

01

KRAS的*之战

能被称作KRAS*之战，Pan-KRAS的价值显然不言而喻。详细来看，其价值在以下三个层面获得体现：

*，更普遍的笼罩群体。众所周知，KRAS突变分为多个亚型，无论是针对G12C、G12D照样其他GXXX，都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目的则是一劳永逸，实现对更多KRAS突变类型的笼罩，其临床价值将比针对单一突变的药物更高。

这最终也会在商业价值层面获得体现。全球每年有270万患者携带KRAS突变。仅从这个角度来换算，Pan-KRAS的市场价值约莫是之前市场高度关注的KRAS G12C抑制剂的8倍左右。

第二，能够解决耐药性问题。例如，在当前的临床方案中，一样平常是先在KRAS突变体中使用突变体选择性抑制剂，发生耐药性后再选用Pan-KRAS抑制剂，从而在后期获得分外的临床效益。

此外，Pan-KRAS抑制剂还可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，削减耐药的发生，提高治疗效果。

第三，与其他靶向药物团结使用，具有更好的治疗效果。例如，与针对SOS1、SHP2等相关靶点的药物联用，以彻底阻断RAS突变的促癌作用。这样可以增强抗肿瘤的综合效应，同时降低毒副作用。

综合上述三点来看，Pan-KRAS药物*有成为征象级重磅炸弹的潜力。

02

领跑者Revolution

在这一领域，进度最快也*野心的，是Revolution。

Revolution的RMC-6236作为一款泛RSA抑制剂，其在2023年的ESMO大会上宣布的RMC-6236-001 1/1b 期试验，在非小细胞肺癌和胰腺癌领域，展现出不错的效果。

详细来看，该临床试验旨在评估 RMC-6236作为单一疗法治疗携带KRAS的晚期实体瘤患者。住手2023年10月12日的数据提取，共有111名 NSCLC（n=46）或PDAC（n=65）患者接受了逐日一次（QD）剂量水平的治疗，剂量水平从80mg到400mg不等。

评估患者中常见的KRAS突变包罗 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S，所有患者既往均接受过适合肿瘤类型和分期的尺度治疗，NSCLC患者既往接受过两线治疗的中位数（局限1-6），而PDAC患者接受过既往三线治疗的中位数（局限1-7）。

在40例疗效可评估的NSCLC患者中，客观缓解率为38%，疾病控制率（DCR）为85%；在46例疗效可评估的PDAC患者中，客观缓解率为20%，DCR为87%。

确认的客观反映包罗携带KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤，而且在所有KRAS突变（包罗G12A和G12S）中考察到疾病控制。

年头，Revolution示意，思量到1期临床的起劲信号，预期在下半年启动NSCLC患者二线治疗的3期研究和PDAC患者二线治疗的3期研究。

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正是基于ESMO的起劲数据，Revolution迎来了估值回归，去年11月份至今公司股价涨幅已经跨越1倍。

眼下，最新宣布的数据无疑为其要害临床增添了信心。

7月15日，Revolution 宣布的RMC-6236的1b期临床起劲效果显示，在胰腺癌领域，RMC-6236单药潜在战斗力相当强悍：

住手数据停止日期，携带KRAS G12X突变的肿瘤患者的中位PFS为8.1个月，而携带G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS为7.6个月。

Revolution的开放标签 1/1b 期临床试验没有化疗组，因此没有与尺度照顾护士的头对头对照。

但公司示意，接受化疗后二线及以上患者的有用治疗方案异常紧缺，二线尺度治疗的化疗药物仅有6%-17%的有用率，PFS为2-3.5个月。

也正因此，Revolution宣布，已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验，以对照逐日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。

固然，Revolution的野心自然不知足于只针对NSCLC、PDAC的二线疗法。其还设计将RMC-6236扩展至早期治疗线，以及更普遍的癌种。

看上去，暂时*的Revolution想要在这场*之战中，拿下更多的份额。

03

谁能做得更好？

只管Revolution野心勃勃，但思量到这场竞争还在早期，差异药物的机制差异，在临床显示上注定也会完全差异。谁能获得最后的胜利，我们尚不能断言。

但对所有介入者来说，Pan-KRAS抑制剂要想做得更好，需要关注以下几个要害点。

*，针对KRAS（ON）、KRAS（OFF）状态能否做得一样好？

KRAS正常情形下像一个开关，可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时，连系了GTP，向细胞内转达生长和盘据的信号。信号消逝后，它将GTP水解为GDP，转为“OFF”状态。

若是不能同时很好地抑制两种状态的KRAS，可能无法完全阻断下游信号通路，容易发生耐药性等问题。从现在的入局者来看，差异分子同时抑制两种状态的能力存在较大差异。

第二，是选择Pan-KRAS照样Pan-RAS？

RAS卵白有三个家族成员：KRAS、HRAS、NRAS。现在，差异机制药物的战略有两类：

一类是同时针对所有RAS卵白，如RMC-6236对KRAS、HRAS、NRAS无差异袭击；另一类是只针对KRAS，而不针对HRAS、NRAS，如JAB-23E73，对HRAS、NRAS的选择性是KRAS的3000倍以上，不抑制HRAS和NRAS。

哪一类战略更好，另有待验证。但现有研究解释，在KRAS突变的肺癌中，野生型HRAS和NRAS可能抑制突变KRAS的活性。也就是说，KRAS突变可能诱发癌症，而HRAS和NRAS则可能抑制KRAS并杀伤肿瘤。

在动物模子中，同时敲除KRAS、N-RAS和H-RAS是致命的，实现平衡抑制肿瘤和削减毒性的用药剂量难以杀青。

也就是说，Pan-RAS抑制剂可能具有潜在毒性。若是想要杀伤肿瘤，我们需要抑制KRAS，但可能要阻止抑制HRAS和NRAS。

第三，是否对野生型KRAS有足够高的选择性。

Pan-(K)RAS抑制剂需要思量的一个问题是，若何阻止抑制野生型KRAS功效而发生的耐受性问题。若是对野生型KRAS没有足够高的选择性，在治疗历程中可能对正常细胞造成较大损害。

总的来说，泛KRAS的竞争，是一场既要、还要的比试。那么，谁能脱颖而出呢？