2022年2月，中国*出海的国产PD-1在美上市受挫，这一失败，让中国创新药的出海之旅充满了忧虑、反思和不确定。

下一场乐成，便显得格外主要。

一年八个月后，中国另一家Biotech的PD-1叩开了FDA的大门。只管此间履历了诸多荆棘，但这一乐成是中国*大分子药物乐成通过天下最“严”尺度的审核。2023年10月28日，君实生物的特瑞普利单抗成为*在美获批上市的国产PD-1，用于一线治疗晚期鼻咽癌。和此前那场失败的出海纷歧样的是，君实生物行使小顺应症打开了美国孤儿药市场。

短短十二天后，11月9日，和黄医药宣布呋喹替尼获FDA批准，用于三线治疗转移性结直肠癌。呋喹替尼获批的意义在于，它是中国创新药企*拿到FDA批准的大瘤种顺应症。差异于南京传奇借助强生的气力，拿到西达基奥仑赛在美批件，也差异于百济神州和君实生物行使海内数据做小顺应症获得西欧特许，呋喹替尼是完全根据FDA的尺度在美国开展三期临床并获批的产物。

颇为戏剧性的是，去年5月份，和黄医药收到FDA的关于产物在美国上市的“回复函”，指出需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中央临床试验（MRCT）来支持美国获批；与此同时，君实的现场核查也收到一项质控流程调换意见。

仅仅一年后，当美国FDA的大门再度为中国创新药企敞开时，低迷了一年之久的创新药市场重新为之一振。

一位行业人士以为，“特瑞普利单抗和呋喹替尼两者获批，虽然一个是小顺应症，一个是末线治疗，但都是零的突破。”获得美国FDA的认可，这为产物卖到全球做好铺垫。

但两者的获批，能否成为创新药出海的转折点还难下判断。中国药企要面临的，不仅仅是差异国家和区域的政策律例、审批流程、数据尺度等方面的差异，还包罗临床试验设计的庞大性和外洋临床成本的不能控，以及与羁系机构、医疗机构相同协调涉及的语言文化、治理模式异同。

更为要害的是，很长时间，中国创新药企依旧没有用质量向天下证实自己产物的差异化、怪异征。当初，大批企业想要进入美国市场，仍想走低价计谋。当一窝蜂带着同质化严重的靶点，没有信服力的Me-too产物，却要勇闯*创新药市场——美国时，难度可想而知。

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退而求其次，小顺应症计谋打开全球市场

在信迪利单抗赴美上市之前，一位临床研发职员以为，中国的创新药企大多想走捷径，行使中国数据闯关FDA。信迪利单抗惨遭拒绝，把想借条一中国数据申报FDA上市的一众产物都拦在门外，许多中国创新药企这才意识到“梦醒了。”

FDA给出拒批的理由主要有三条，没有纳入外洋祸者的临床试验；在没有与FDA充实相同下，使用不相符美国的羁系尺度；试验终点选择存在分歧，不相符美国医疗实践的对比组和终点（PFS）。这些，成为其他中国药企在此之后被拒的配合缘故原由。

针对这一事宜也有另外的一种解读。安渡生物全球药政事务高级副总裁宇文镐在CPHI思享会上揭晓主旨演讲中提及，信迪利单抗的临床数据并不差，但它申请的顺应症是非鳞状非小细胞肺癌一线疗法。在2022年的时间节点上，非鳞状非小细胞肺癌是最拥挤的一个赛道。

即便跟别人证实非劣，能挤进美国市场依旧是小概率事宜。那时美国市场已经上市四种一线治疗药物，包罗了“O药”、“K药”、“T药”和西米普利单抗，而作为尺度疗法的“K药”职位更暂时难以撼动。

君实生物显著是吸收了教训。

非鳞状非小细胞肺癌市场虽然大，凭证美国癌症协会的数据，2022年，美国非小细胞肺癌患者达20万人。“但君实生物也知道美国羁系部门不会允许再有第八个、第九个PD-1产物去挤到一个顺应症里，以是它选择了鼻咽癌这个顺应症。”一位临床研发职员称，鼻咽癌在美国是异常罕有的瘤种，其存量患者约1万例，每年新增患者只有2000例左右。由于这种疾病在美国的发生率稀奇低，在临床研究中极可能会泛起没有足够多患者入组的情形，FDA因而认可君实生物用美国以外的数据，即中国叠加东南亚数据来申报获批。

这与先前中国创新药荣幸以为，拿着中国数据就可以勇闯FDA差其余是，君实生物花了时间和精神去做全球多验中央的临床试验。“它的亚太病人数据靠近200多人，且同时在10多个临床试验中央做了研究，其数据平安性和真实性可靠才是获得FDA首肯的要害。”上述人士称。

对于小顺应症获批的商业价值，业内看法纷歧。

一家跨国药企的研发职员强调，自己所在的跨国药企以为回报价值低于1的顺应症，即投入1000万研发用度，收入却低于2000万，是不值得投入的。但对于不够财大气粗的中国创新药企而言，行使小顺应症在美国获批上市后，可以用相对低的成本博取尽可能多的上市国家，也不乏是一种计谋。

FDA和EMA（欧洲药品治理局）究竟在整个国际药品羁系系统里起到了风向标的作用，一旦获得它们的认可，不仅意味着买通了美国或者欧盟市场，也意味着通往东南亚、非洲等全球其他市场的难度降低。复宏汉霖的曲妥珠2020年获得欧盟批准之后，在10多个国家顺遂获批。百济神州的BTK抑制剂同样云云。

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临床出海为何是个大问题

个案并不代表整体出海的乐观水平，创新药出海的阻碍一直存在，无论是到外洋做临床试验、照样与美国FDA斡旋，都极为磨练中国创新药企的能力。

“中国企业出海，险些没有泛起过临床前的毒理问题，药学部门出问题的，有，譬喻说稳固性、放行尺度、病毒祛除等，但这些问题花点时间都可以解决掉的，只有临床是个大问题。”在做了多年客户治理后，宇文镐发现了这个普遍征象。

原FDA高级审评专家操先铧现在在锐得麦担任团结首创人，他拥有20多年药物研发履历。在近期关于出海的多个论坛上，他强调，“国际多中央临床试验的设计和推进历程着实异常庞大，首先我们要思量哪个国家要纳入进来，内部是否有人种差异，各国家试验启动的先后顺序。整个历程中，我们和企业两方都要对产物的机制和疾病领域有深刻的熟悉。”

临床实验数据不足以反映美国种族多样性，这是现在中国创新药企出海踩过最多的坑。一位在美国做临床研发职员以为，这个问题并不那么容易解决，像阿尔茨海默病，西班牙和非洲人容易得。那所有招白人入组，是不足以正常反映阿尔茨海默病的正常状态。

但FDA不会明确告诉你，要招若干白人，若干其它人种，万一某类人种多招入组，会影响最终试验效果。FDA就激励在临床试验历程中，尽可能把纷歧样的人群放莅临床疗效的评估里去。在他看来，药企一定要提前有所准备，和FDA前几回争论时可以勇敢提出，我已经思量过人种问题，并提出自己的解决方案。

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“若是介入多区域临床试验（MRCT），就一定要思量医生处方问题，包罗临床实践的倾向。”上述研发人士提及，做炎症性肠病的研究中，有一种疾病，中国人习惯切除肠段，外国人不愿意手术。

于是，这种病在中国就招募不到病人，临床需求也不强烈。

然后由于中国结核多，这种干预免疫系统的新药平安性诉求也跟外国人纷歧样。早期临床设计思量到的细节问题还涉及，需要对多国的数据举行通盘思量。由于每个国家的尺度治疗方式差异，每个医疗中央对数据的处置方式也纷歧样。

团结用药的问题同样是需要思量的细节。操先铧提到，亚洲人很喜欢品茗，欧尤物喜欢喝咖啡，这些饮食习惯会不会影响药物疗效以及平安性的问题，都要事先思量进去。

在果然演讲中，他还强调，任何一个临床，尤其是国际多中央临床试验，需要多部门协作，才气做出一个乐成案例来。这其中包罗统计部门，临床部门、运营部门、注册部门等。部门协同越好，临床乐成概率就越高。“我们曾经服务过一个企业，病人都上来等着了，药还没运到。临床一旦睁开，各个部门同时协调，泛起问题马上解决。”尤其是在国际多中央临床试验中，一个大三期或许在全球20个国家，30多个sites睁开，若何快速推进，是极为磨练药企能力。

另外，国际药品的审评审批，也存在一些坑。

宇文镐在接受动脉网专访时枚举了两个例子。境外企业的产物在欧盟以外生产但要在欧友邦家举行临床注册，就要遵照欧盟QP制度，这是一个硬性划定。但有些海内药企即便产物的品种、顺应症较为理想，在欧盟市场也存在很好的未被知足的需求，但就由于没有事先为QP做准备，直接延迟了几个月的临床进度。有企业需要在美国做临床一期试验，在中国做完毒理以后就把资料拿去申报IND，效果发现美国FDA对于毒理讲述有异常严酷的名堂要求，需要非临床数据交流尺度(SEND)。就由于这一点不合规，企业的IND质料就没有被吸收。

这些小细节听起来微不足道，但都市对产物最终是否获批、何时获批发生伟大影响。

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美国PI凭什么接受一家中国药企

解决了临床设计上的种种细节问题之后，到了临床试验要害一步，若何让美国PI（主要研究者）信托一家中国药企。

一家为创新药出海服务的第三方机构卖力人讲述了这样的一种逆境——许多中国公司为了出海，会把临床外包给美国当地CRO，但往往获得的反馈是，“在当地推不动，有些PI一两个星期都不回邮件。”中国临床推进有时讲求的是关系，但美国的临床研究者会在意，我对这个产物是否感兴趣。“而中国许多产物是fast-follow，这怎么去驱动美国的PI对你这个产物感兴趣？”她反问道。

地理上的距离，会自然拉开美国PI和中国药企之间的距离，这就使得中国药企很难在一个频道上与他们对等相同。固然，临床试验简直在不紧不慢地举行中，但中国药企的产物一定不是美国PI心中最紧迫的谁人。“中国Biotech熬不起，有许多熬着熬着，公司都没钱了。”据一位行业人士透露，在外洋做临床研究，跨国CRO的成本破费是海内的2～5倍。

在辅助中国企业对接外洋临床医生时，操先铧在果然聚会中坦言，许多中国药企会提到“我这个产物*平安”试图让外洋医生信服。现实上，产物*平安是不足以完全吸引外洋医生介入临床试验。外洋临床医生对自己的病人异常卖力，因其中国药企需要对产物明晰得很透彻，给医生和病人注释清晰，他们介入临床获益在那里，才气够激励他们真正愿意介入临床试验中来。操先铧经常会发现，当中国药企自己都讲不清晰产物的特异性和临床价值时，许多外洋医生和病人是不愿意介入其中。

一位介入过美国临床研发职员以为，在美国医疗机构找到优异医生并不难，只不外需要找小我私人来引荐一下。

而差异于海内PI，美国PI哪怕在没有药企资助研发的情形下，自己也会自动提议研究。但美国PI要认可中国药企项目，要么是足够好的产物，要么是有足够多的钱——而这两项恰恰是中国Biotech现阶段不具备的因素。

为了推进临床试验希望，中国药企选择在澳大利亚做完早期临床试验，再在美国做三期临床试验。上述人士提到，中国药企之以是选择到澳大利亚做临床试验，是由于澳大利亚对于早期临床的羁系系统对照友好。“到这边做一期临床试验，不需要先向羁系机构递交临床试验申请，只要医院的伦理委员会审理通过，拿着它的批件去羁系机构立案即可。接下来，澳大利亚会有许多专门做一期、二期的研究中央，甚至院长也会专门做临床试验，他会帮你指派谁来做研究。”

在他看来，外洋的研究者险些都异常自信，他们以为自己是专业的，做出来的决议也是专业的。无论是申办方，照样羁系机构，都不会有人去质疑这些研究者。而他们研究出来的讲述，数据会异常清洁。

但硬币的另一面是在于，澳大利亚的临床试验速率会比海内慢。“在海内，我们可以跑到site去给研究者施压，在澳大利亚，我们就不能以。他们的研究者足够自信，因而以为在专业性上药企不能挑战他，一旦施压，他会以为自己不被尊重，一怒之下可能就不想介入试验了。”

由于澳大利亚地广人稀，患病人群入组研究时，速率很慢不说，用度也会很高。“他们会用到一些招募的公司，招募公司的钱是另外结算。”上述研发职员回忆，那时想在澳大利亚开展二型糖尿病研究，但会发现一家临床试验中央必须要到下面的下层诊所去招人。“由于他们的病人不会没事总是往三甲跑，一定是先在社区看了。若是社区以为不行，再往上。”由于希望太慢，最终他们决议放弃澳大利亚的临床研究，转战海内。

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若何和FDA打交道以及商业化落地

若是仔细复盘出海的整体挑战时，手艺和品种单一简直是致命伤，中国创新药企手艺扎堆，手艺内卷的态势一时难以改变，始终围绕着当前最热、最火的靶点抢时间。但除了产物自己之外，出海更多涉及的是多方的相同与交流。

“FDA是很开放的，他提出了许多的意见，只要你有足够的理由以为这是无理的要求，你可以去跟他去讨论甚至反驳。”一位加入过FDA聚会的研发职员以为，出海的门槛还在于语言。中国团队的英语是要好到可以和FDA打骂、注释看法的水平，而不是只把想法说出来就止步了。“更主要是在跟FDA争论的时刻，能凭证FDA给出的回应，把自己意思清晰表达出来。”

他感受到，FDA开会效率极高，在药企提出申请、资料上交后，FDA审完质料后会给出一个基本判断，是否需要开会。若是需要开会讨论，在聚会开展之前，FDA会凭证药企提交的聚会展示片提出劈头意见。若是10个焦点问题中，有8个问题，FDA赞成药企的看法。那在接下来最主要的聚会之中，双方只需要谈论要害的2个问题。“到了真正开会时，FDA给我们的时间只有1个小时，双方把这2个问题解决掉。若是涉及分歧的问题更多，那每个问题分到的讨论时间自然被缩短。聚会中，FDA不会由于你是一家中国药企，就会用一些简朴的单词、缓慢的语速来迁就我们，整个气氛就和美国人开会一模一样，语速极快，剑拔弩张。”

为了能够获得FDA的认可，中国药企会约请一些从FDA出来的专家“开点小灶”。一位行业人士以为，在给FDA展现数据的时刻，药企的想法虽然主要，更主要的却是若何以FDA乐于接受的方式来展示数据，这可以提高他们对于中国药企研究数据的明晰。正是由于加入过FDA的聚会，他以为FDA指出来的一些临床问题，虽然很难做，但又确实是药企应该做的。

打破了FDA的防线后，到了产物订价和商业化落地这一步——这也是许多中国创新药企的痛点所在。

2022年，百济神州的BTK抑制剂百悦泽的全球销售额总计5.65亿美元，其中 美国市场的销售额就到达3.90亿美元。反观在中国市场，百悦泽在中国的销售额为1.5亿美元，还不及美国市场销售额的一半。

但多位受访者以为，百济神州在美国具备的商业化优势，其他中国创新药企是难以复制的。