新分子种类的神话很美，但总是折戟于成药性、商业化。

现在，小核酸药物拐点已至，有Alnylam在前方解决成药性问题，有诺华在前方验证商业化逻辑。Alnylam今年Q1跨越盈亏平衡线，Q2盈利1.38亿美元，诺华2024年上半年TOP20销售额药物中，siRNA长效降脂针Leqvio成为增进之最，销售额同比增速137%。两家公司气焰如虹，今年以来股价划分上涨35%、15%左右。

小核酸药物在患者基数*、终身复购的慢病领域具备碾压性的优势，势必成为媲美ADC的下一个高景气前沿领域。

海内创新药企再次展现追随式伶俐，不走西方的老路、弯路，基本跳过罕有病研发直接进入高血脂、高血压、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿尔茨海默症、帕金森病的大病种研究。

2023年本土药企小核酸融资情形梳理

01 

仙人公司

Alnylam、诺华是中国创新药企学习（模拟）的真楷模。

Alnylam在买通小核酸的任督二脉（递送手艺平台）之后，产物开发乐成率极高，累计已有5款产物获批上市。2024Q2产物收入4.1亿美元，同比增进34%，互助收入2.27亿美元，上调整年业绩预期，产物收入预计15.75-16.50亿美元，互助收入5.75-6.50亿美元。

Alnylam市值逾越Modrena，标志着小核酸成为最耀眼的new modality。

伟大的征程起始于2002年，Alnylam确立之初就将跨越80%的研发开支用于siRNA递送手艺突破。GalNac偶联递送战胜siRNA易脱靶问题，成为向肝脏递送寡核苷酸的主要手艺。探索肝外递送手艺，预计2025年底之前完成2项中枢神经系统（CNS）靶向以及2项其他组织靶向疗法的IND申请。

在递送手艺、化学修饰手艺、靶点选择上实现突破后，Alnylam基本扫除小核酸药物的成药障碍，并突进常见慢病领域。

高血脂：Alnylam是诺华siRNA长效降脂针Leqvio的原研企业，仍拥有其全球净销售额10%分成。

高血压：siRNA疗法Zilebesiran将带来人类降压手艺的革命，治疗高血压的II期KARDIA-2研究今年3月到达主要终点，皮下注射给药，一针可连续半年的降压作用，且平安性优越，而现有的降压药普遍需要至少天天服用一次。

乙肝：靶向HBV的siRNA药物VIR-2218有望实现乙肝功效性治愈，单药治疗可显著降低血浆HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。

NASH：HSD17B13基因功效的损失突变能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的风险，成为RNAi治疗的理想靶点。以HSD17B13为靶点的siRNA药物ALN-HSD在临床前实验中，能够通过一次注射，将HSD17B13卵白水平敲低90%。

阿尔茨海默症：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉样前体卵白）的鞘内给药RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，也是*针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。I期研究期中数据解释，单剂量75mg给药可快速降低患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，*幅度划分达84%和90%，且药效学活性持久，10个月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均为33%和39%。

IgA肾病：Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法，靶向补体因素C5，用于治疗补体介导的疾病，II期临床研究发现有用性与平安性均较好，可以有用改善IgA肾病患者的病情。

痛风：ALN-XDH是一种针对黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 的皮下注射siRNA药物，预计削减 XDH会导致有用的尿酸降低，这对于预防痛风相关的发作和控制疾病至关主要。

减肥：研究职员对英国生物样本库中跨越36万人的外显子组序列剖析发现，INHBE基因上的罕有突变与较低腰臀比（WHRadjBMI）相关，平均587人中只有一人携带这种突变，成为好身体的幸运儿。Alnylam开发靶向INHBE的siRNA疗法，消除腹部脂肪，有望一年一针轻松减肥。

给予足够的时间，Alnylam将把小核酸药物打造成未来的慢病*。

诺华及其前身可追溯到250多年前，近年向差异化纯创新转型，履历一系列断舍离，2015年剥离疫苗营业，2018年剥离消费保健营业，2019年分拆眼科营业，2023年剥离仿制药公司Sandoz，小核酸、基因与细胞疗法、核药将成为未来营收增进三驾马车。

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诺华2024H1净利润59亿美元，同比增进43%，其长效PCSK9 siRNA降脂药Leqvio销售额3.33亿美元，靠近2023年整年销售额。

Leqvio是全球*也是*已上市的降血脂的siRNA药物，掀开小核酸药物用于常见慢病治疗的大幕，并提议对安进的全球*PCSK9抑制剂Repatha的追赶。

Repatha上升势头凶猛，2024Q2销售额5.32 亿美元，同比增进 25%。Leqvio追赶的底气在于小核酸药物的长效优势，可实现半年一次的给药距离，对慢病患者*吸引力，而Repatha的给药频率为每两周或每月。

依从性优势云云伟大，似乎可以脱节中国支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中国获批上市，订价为9988元/针，相比其美国订价——3250美元削减一半以上，不外现在为完全自费，首年使用需打3针，后续每年为2针，年治疗费仍然高昂（PCSK9生物制剂：安进Repatha和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗已纳入医保，价钱每针300元左右，每月两针，整年约莫破费7200元；信达生物的托莱西单抗价钱为1388元/针，可选择2周、4周、6周三种治疗距离的用药方案），但中国市场对Leqvio的需求并不弱。据诺华2024年Q1财报显示，Leqvio在西欧日和中国市场的销量不停增添，尤其在中国市场，纵然在自费情形下，天天新增患者跨越200人。

这给予国产创新药启示：药够好，不愁卖。

全球siRNA药物在研管线（研发希望处于临床II期阶段以上） 

02 

群雄并起

美国先进的生物科技产业具有正外部性，其手艺溢出效应使中国Biotech受益。有仙人公司Alnylam在前方打样，海内小核酸学得很用功。

中国小核酸产业的转折点，以一次复失事宜为标志。瑞博生物2021年科创板IPO遇挫，一度进入幽静期，再度重磅亮相是2024年1月3日，与勃林格殷格翰互助开发NASH/MASH小核酸疗法，生意总额超20亿美元。仅隔4天，舶望制药与诺华杀青siRNA药物BD，将获得1.85亿美元首付款、总金额不跨越41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。

这两起大额BD事宜，标志着本土小核酸Biotech正式出道，继ADC、双抗之后，海内又一细分新药研发领域获得外洋认可。

瑞博生物的递送手艺平台RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc结构是三价的，且专利主要珍爱以氮原子作为分叉点的三分叉结构。舶望制药GalNAc结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键的偏向，linker结构也差异，而且在linker中增添六元环片断能够提高药物体内稳固性和活性。

虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，具有研发周期短、临床开发乐成率高的优势，但现在现实研发风险高、进度慢，除非有对外大额BD的时机，小核酸Biotech生计异常艰难。传统成熟药企或综合型Biotech分出小部门精神来试错，从小核酸Biotech引进管线，获得一定边际弹性，可能更稳妥。

以是，海内药企之间小核酸项目生意还对照活跃。信达生物、康诺亚、君实生物、华东医药、浙江医药都通过外部互助的方式开发siRNA新药，齐鲁制药以超7亿元人民币生意总额从瑞博生物引进PCSK9 siRNA药物RBD7022。

小核酸药物当前*优势在于长效，在慢病领域不管以前有没有药用，只要实现半年或整年一针，在依从性上就是*优势。海内药企迫于商业化压力，以务实的态度集中火力进攻慢病领域。

Alnylam的siRNA药物Zilebesiran已作出树模，一次皮下给药后显示产出24小时内连续、持久的血压降低，可连续6个月。全球高血压患者约13亿，中国约2.57亿，美国约1.2亿，仅20%高血压患者的血压处于控制状态。低控制率与用药依从性、用药庞大性有一定关系。海内药企结构的抗高血压AGT RNAi药物，包罗瑞博生物RBD-9079、信达生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣诺医药STP-136G。

靶向PCSK9 siRNA降脂药领域，圣因生物、靖因药业、石药团体、悦康药业、大睿生物、瑞博生物在研，基本处于临床I期阶段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂药领域，君实生物JS401处于临床I期，进度海内*，全球前三。

乙肝功效性治愈小核酸药物领域，恒瑞医药、凯因科技、齐鲁制药、瑞博生物、浩博医药、星曜坤泽在研，其中恒瑞医药在上市公司中领跑，HRS-5635 注射液今年准备进入II期临床。

小核酸药物生产以固相合成为主，对星散纯化有庞大的工艺要求，涉及的供应链链企业包罗药明康德、凯莱英、金斯瑞生物科技、奥锐特、诺泰生物、蓝晓科技。

蓝晓科技在小核酸药物领域举行多年结构，提供两类产物，划分为小核酸合成载体及核酸药物星散纯化填料。寡核苷酸单体是小核酸药物主要上游原质料，PMO单体是主流寡核酸单体之一，诺泰生物已掌握4个PMO单体合成工艺手艺，据其刊行可转债审核询回复讲述，预计达产年产能100kg，新增销售收入有望达1.2亿元。奥锐特已形成寡核苷酸质料药从毫克级到百克级的研发、生产到全球注册能力，为全球客户提供一站式CRO/CDMO服务，现在结构产物有诺西那生、因利司然和Vutrisiran。

关于小核酸的一切都与慢有关，位于景气长周期的起点上，逐步催化，终将成为慢病*。